アトピー性皮膚炎の症状に関わる抗体IgEからの信号伝達が強く入る遺伝子変異

アトピー性皮膚炎の症状に関わる抗体IgEからの信号伝達が強く入る遺伝子変異についてです。


アトピー性皮膚炎では、何度も書いていますが
IgEという抗体の血清中の濃度が上がっていることが
診断基準の一つですし、実際に悪さもしています。

アレルゲン特異的なIgEが肥満細胞にくっついていて、
アレルゲンが入ってきたときに肥満細胞がかゆみ物質を出します。

これは本来寄生虫対策で、
寄生虫が食いついたらかゆみ物質を出すことで、
体がそれを排除する(痒いところを掻く)ことができるわけです。

ところが、アトピー性皮膚炎の場合は寄生虫なんていません。
ただのハウスダストだったり、食べ物カスだったり、花粉だったり。
そういうものが寄生虫と勘違いされて攻撃されます。


その攻撃の大事な道具であるIgEは
肥満細胞のIgE受容体という部分にくっついて、
そこから信号を伝えることで肥満細胞を活性化します。

そすすると、もしもその信号伝達部分に異常があって、
信号が強く入るようになっていたとすればどうでしょうか?

少ないアレルゲン刺激で、
少ない血清IgEの量であっても、
肥満細胞の反応だけが亢進していたとしたら・・・?



IgEの反応性が亢進している、というよりも、
アトピーになりやすい群というのが調査された結果
MS4A2という遺伝子がその群に関係することがわかりました。

この遺伝子、肥満細胞の表面にあって、
実はIgE受容体を構成する分子の一つだったのです。

IgE受容体は一つのα鎖、一つのβ鎖、そして二つのγ鎖で構成されます。
α鎖とβ鎖は肥満細胞と好塩基球の表面にしか発現しませんが、
γ鎖はマクロファージ、NK細胞、T細胞にも発現しています。

と、当初は言われていましたが、
人間の場合、β鎖だけが肥満細胞や好塩基球特異的で、
α鎖はγ鎖とともにランゲルハンス細胞、樹状細胞や単球という
抗原提示細胞にも出ています。

ですから、β鎖こそがアレルギーに関係する細胞に特異的に
発現するIgE受容体だったのですね。
このIgE受容体β鎖の遺伝子がMS4A2という遺伝子だったのです。



さて、このIgE受容体β鎖のどのような変異が
どのようなアトピー疾患と関係するのでしょうか?
(この場合、アトピー疾患には喘息なども含まれます。
 いわゆるアトピー体質と言われる
 IgE高値でアレルギー疾患を発症する患者の疾患ですね。)

181番目のロイシンがイソロイシンに変化した場合アトピーになりやすい

237番目のグルタミン酸がグリシンに変わった場合、喘息になりやすい
(これはITAMという活性化ドメインのそばの変化で、
 これがある人はアレルゲンへの反応も強いそうです。)

プロモーター領域(遺伝子発現を決める領域)の変異がアトピーと関連する

などがあげられます。
なかでも237番目がグリシンになる変異は
オーストラリア人でも日本人でも関係性が強く認められていて、

オーストラリア人では5.3%の人がこれを持っているとか。

日本人では子供の喘息や血清IgE上昇に関係するとか。


アトピー性疾患発症の体質に絡む遺伝子としては
かなり重要な遺伝子であると言えるでしょう。


関連文献はこちらです。

1. Donnadieu, E.; Jouvin, M.-H.; Rana, S.; Moffatt, M. F.; Mockford, E. H.; Cookson, W. O.; Kinet, J.-P. :
Competing functions encoded in the allergy-associated Fc-epsilon-RI-beta gene. Immunity 18: 665-674, 2003.
PubMed ID : 12753743

2. Folster-Holst, R.; Moises, H. W.; Yang, L.; Fritsch, W.; Weissenbach, J.; Christophers, E. :
Linkage between atopy and the IgE high-affinity receptor gene at 11q13 in atopic dermatitis families. Hum. Genet. 102: 236-239, 1998.
PubMed ID : 9521597

3. Hill, M. R.; Cookson, W. O. C. M. :
A new variant of the beta subunit of the high-affinity receptor for immunoglobulin E (Fc-epsilon-RI-beta E237G): associations with measures of atopy and bronchial hyper-responsiveness. Hum. Molec. Genet. 5: 959-962, 1996.
PubMed ID : 8817330

4. Hizawa, N.; Yamaguchi, E.; Furuya, K.; Ohnuma, N.; Kodama, N.; Kojima, J.; Ohe, M.; Kawakami, Y. :
Association between high serum total IgE levels and D11S97 on chromosome 11q13 in Japanese subjects. J. Med. Genet. 32: 363-369, 1995.
PubMed ID : 7616543

5. Hupp, K.; Siwarski, D.; Mock, B. A.; Kinet, J.-P. :
Gene mapping of the three subunits of the high affinity FcR for IgE to mouse chromosomes 1 and 19. J. Immun. 143: 3787-3791, 1989.
PubMed ID : 2531187

6. Kuster, H.; Zhang, L.; Brini, A. T.; MacGlashan, D. W. J.; Kinet, J.-P. :
The gene and cDNA for the human high affinity immunoglobulin E receptor beta chain and expression of the complete human receptor. J. Biol. Chem. 267: 12782-12787, 1992.
PubMed ID : 1535625

7. Nagata, H.; Mutoh, H.; Kumahara, K.; Arimoto, Y.; Tomemori, T.; Sakurai, D.; Arase, K.; Ohno, K.; Yamakoshi, T.; Nakano, K.; Okawa, T.; Numata, T.; Konno, A. :
Association between nasal allergy and a coding variant of the Fc-epsilon-RI-beta gene Glu237Gly in a Japanese population. Hum. Genet. 109: 262-266, 2001.
PubMed ID : 11702205

8. Sandford, A. J.; Shirakawa, T.; Moffatt, M. F.; Daniels, S. E.; Ra, C.; Faux, J. A.; Young, R. P.; Nakamura, Y.; Lathrop, G. M.; Cookson, W. O. C. M.; Hopkin, J. M. :
Localisation of atopy and beta subunit of high-affinity IgE receptor (FCER1) on chromosome 11q. Lancet 341: 332-334, 1993.
PubMed ID : 8094113

9. Shirakawa, T.; Li, A.; Dubowitz, M.; Dekker, J. W.; Shaw, A. E.; Faux, J. A.; Ra, C.; Cookson, W. O. C. M.; Hopkin, J. M. :
Association between atopy and variants of the beta subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor. Nature Genet. 7: 125-130, 1994.
PubMed ID : 7920628

10. Shirakawa, T.; Mao, X.-Q.; Sasaki, S.; Enomoto, T.; Kawai, M.; Morimoto, K.; Hopkin, J. :
Association between atopic asthma and a coding variant of Fc-epsilon-RI-beta in a Japanese population. Hum. Molec. Genet. 5: 1129-1130, 1996.
PubMed ID : 8842731

11. Szepetowski, P.; Gaudray, P. :
FCER1B, a candidate gene for atopy, is located in 11q13 between CD20 and TCN1. Genomics 19: 399-400, 1994.
PubMed ID : 8188278

12. Traherne, J. A.; Hill, M. R.; Hysi, P.; D'Amato, M.; Broxholme, J.; Mott, R.; Moffatt, M. F.; Cookson, W. O. C. M. :
LD mapping of maternally and non-maternally derived alleles and atopy in Fc-epsilon-RI-beta. Hum. Molec. Genet. 12: 2577-2585, 2003.
PubMed ID : 12944417

posted by atopymouse at 16:35 | Comment(0) | TrackBack(0) | 日記
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脱ステロイド療法


「脱ステロイド」の本来の意味とは、アトピー性皮膚炎の症状が改善傾向にないのに現在治療に使用中のステロイド外用剤を中止して、ステロイド外用剤を使用せずにアトピー性皮膚炎の症状をコントロールする方法のことである(そのため、症状が改善してきたためステロイド外用剤を中止して経過をみるという行為は、「脱ステロイド」と称するのは不適切であろう)。
ステロイド外用剤は非常に高い有効性を持つ薬剤であるが、特に重症例では正しく医師の指導の下に使用していても十分に症状を抑えられない例や、長期の連用により皮膚萎縮、接触性皮膚炎、二次感染といった副作用をきたす例が存在する[18](ステロイド皮膚症の項参照)。 このような症例において副作用から脱却したり、ほかの治療法を模索するといった過程で脱ステロイド療法が行われることがあり、実際にそのようなケースに限ってはステロイド剤の中止が有効であったという報告もある。
しかし当然ながら、このような治療法に踏み切るためには、現在のステロイド外用剤による治療が効果をもたらしていないのかを慎重に判断する必要がある。

一方で「脱ステロイド」という言葉がアトピービジネスにおいて多々使用されることがある。その理由であるが、アトピービジネスは、他の科学根拠のない代替療法を勧めるため、「ステロイド外用剤はアトピー性皮膚炎を悪化させる」「ステロイド外用剤のリバウンドが続いている」「ステロイドを使用した年月に比例して治療に時間がかかる」「病変部から<毒>が排出されているので湿疹は好転反応である」などの独自理論を説明し、ステロイド剤に対して恐怖を煽り、ステロイド剤を中止させようとする場合が多いためである。
さらに自然主義的観点からプロトピックの使用も是としないことが多い(脱プロトピック)。当然これらの主張に医学的な根拠は無い。このような業者に脱ステロイド療法(およびそのビジネス独自の療法)を指示されて極端に悪化し、かゆみが強く夜も眠れないなど生活に支障をきたしたり、ひどい場合緊急入院という結果となる症例が多数発生し続けている。
少数ながら合併症による死亡例もある。また、アトピービジネスやマスコミによるステロイド剤の恐怖などの誇張した宣伝の結果、治療が難航している患者が自己判断で「脱ステロイド」を行い、症状が急激に悪化するという悲劇的な2次的被害もみられる。一時期、社会問題になったこともあった。

以上のように科学的根拠のないステロイド害悪論に基づいた「脱ステロイド」は危険であり、実施するに当たっては実際の病態がステロイドの副作用によってもたらされているのかを多数の医師とよく相談して判断した方が良い。その際、プロトピック軟膏やPUVA療法、シクロスポリンといった他の治療に切り替えながら様子をみることが多いので、それに関しても医師と十分に相談すべきである。

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